כל מי שהשתתף אי פעם בפגישת מחזור שהתקיימה שניים־שלושה ואולי ארבעה עשורים לאחר סיום התיכון מכיר היטב את ההרגשה המוזרה הזאת למראה הילדים שגדלת איתם והפכו לאנשים מבוגרים. חלק מהם נראים כאילו הזדקנו ב־50 שנה לפחות, בעוד שאחרים נראים כאילו הזמן דילג עליהם והם לא הזדקנו כמעט מאז שישבתם יחד על ספסל הלימודים. אבל מתברר שהפער הדרמטי בקצב ההזדקנות של אנשים שונים מתבטא לא רק במראה.
בעשורים האחרונים מעבדות ברחבי העולם עובדות במרץ על מחקרים שמנסים לחשוף את המנגנונים הקשורים להזדקנות ולפתח טיפולים שונים שיעזרו לעכב את התהליך הזה ולמנוע את מחלות הגיל. מלבד הסמנים הקליניים המוכרים להזדקנות, כמו עלייה ברמות שומני הדם או הרמות של המוגלובין מסוכרר (HbA1c), נחשפו גם שינויים אפיגנטיים שונים. לדוגמה, שינויים במתילציה של ה־DNA שגורמים להפעלת מולקולות ותהליכים שונים בגוף ולכיבויים, או שינויים בטלומרים – המולקולות שנמצאות בקצות הכרומוזומים ומגינות עליהם, ושאורכן קובע כמה פעמים התא יוכל להתחלק ולמעשה מכתיב את קצב ההזדקנות שלנו ומנבא באופן מהימן התפרצות מוקדמת של מחלות הקשורות בהזדקנות ובתמותה מוקדמת.
איך צפויה להיראות ההזדקנות שלכם? פרויקט האחיות בראון שמצטלמות יחד מאז 1975. 40 שנה ב-4 דקות:
ואולם למרות הגילויים הרבים, השינויים המולקולריים המתרחשים במהלך תהליך ההזדקנות עדיין אינם מובנים היטב. מה שעוד פחות מובן הוא השאלה מדוע תהליך ההזדקנות והתחלואה שמלווה אותו שונים באופן כה דרמטי בין אנשים שונים. אף כי ההזדקנות היא תהליך אוניברסלי שבמהלכו מתרחשים בגוף של כולנו שינויים פיזיולוגיים ומולקולריים הקשורים הדוקות לרגישות מוגברת למחלות שונות ובסופו של דבר למוות, הרי שישנה הטרוגניות רבה בין בני אדם שונים הן בקצב ההזדקנות והתחלואה והן באופיים של תהליכים אלה.
בניסיון להתקרב צעד נוסף לפענוח החידה הזאת ערכו חוקרים מאוניברסיטת סטנפורד מחקר שבחן באופן נרחב מגוון מנגנונים מולקולריים ואת השינויים שחלים בהם לאורך זמן. ממצאי המחקר, שפורסמו בינואר האחרון בכתב העת Nature Medicine, מספקים תובנה חדשה ומפתיעה: מתברר שאין דגם אחד של הזדקנות אלא לפחות ארבעה דגמים שכיחים ומובחנים, וככל הנראה אף יותר, שבכל אחד מהם התהליך פעיל במיוחד ומתרחש בקצב מהיר יותר ברקמות או במערכות גוף מסוימות.
"בני אדם שונים מזדקנים בקצב שונה", אומר החוקר הראשי פרופ' מיכאל סניידר, ראש המחלקה לגנטיקה בבית הספר לרפואה באוניברסיטת סטנפורד, בריאיון בלעדי למגזין "מנטה". "אבל מה שחשוב אפילו יותר הוא השאלה באילו מערכות בגוף הם מזדקנים באופן שונה. אם אדם מסוים יידע שהוא מזדקן בדרך מסוימת, הוא יוכל לבדוק את אותם תחומים ולנקוט צעדי מניעה ספציפיים באופן פעיל".
בחנו את עצמכם: מהו האייג'־טייפ שלכם?
במטרה לבחון את המנגנונים המולקולריים וכיצד הם משתנים לאורך זמן עם ההזדקנות גייסו פרופ' סניידר ועמיתיו 106 משתתפים בריאים בני 29־75 וביצעו "פרופיילינג" (ניתוח פרופיל) למגוון רחב של ערכים קליניים ומדדים מולקולריים של הנבדקים. זאת באמצעות בדיקות דם שונות, ובהן בדיקת רמות הסוכר בדם בצום, בדיקת המוגלובין מסוכרר, מבחן העמסת גלוקוז, בדיקת רגישות לאינסולין, וכמו כן בדיקות לחלבונים שונים, תוצרי לוואי של תהליכים מטבוליים, ציטוקינים שונים, בדיקות DNA ועוד. המשתתפים עברו את סדרת הבדיקות אחת לרבעון במשך ארבע שנים. כמו כן נותחו דגימות מיקרוביום מהמעי ומהאף של המשתתפים.
החוקרים זיהו 184 מולקולות, חלקן מוכרות וחלקן לא דווחו עד כה, שהרמות של חלקן עלו עם הגיל וחלקן דווקא ירדו, וכמו כן גורמי גדילה שונים שעלו עם הגיל, כמו למשל VEGF – גורם גידול וסקולרי־אנדותלי שגורם ליצירת כלי דם חדשים. נוסף על כך, נמצא שחלק מהשינויים במיקרוביום קשורים אף הם לגיל, כמו למשל חיידק המעי קלוסטרידיום קלאסטר IV, והחיידק בלאוטיה (שנמצא בעבר קשור לעלייה בשומן הבטני), ששכיחותם עולה עם הגיל.
כדי להבין כיצד הסמנים האלה משתנים לאורך זמן אצל אנשים שונים, התמקדו החוקרים ב־43 משתתפים. "עקבנו אחריהם וניטרנו אותם במשך שנתיים או יותר בעזרת מגוון רחב של בדיקות למדדים, שאפשרו לנו לראות הרבה מאוד מולקולות שחל בהן שינוי מובהק עם הזמן", מסביר פרופ' סניידר. למעשה, הוא ועמיתיו זיהו 608 מולקולות שהשתנו עם הזמן. ממצאים אלה אפשרו להם למיין את המשתתפים לקטגוריות הזדקנות, או "אייג'־טייפים", על פי דפוסי השינוי במולקולות. כאמור, זוהו ארבעה טיפוסי הזדקנות מובחנים, שבכל אחד מהם תהליך ההזדקנות הוא הפעיל ביותר במערכת אחרת – מערכת החיסון, המערכת המטבולית, הכליות או הכבד.
דפוס הזדקנות 1: מערכת החיסון
Inflammaging – זה השם שהוענק בספרות המחקרית לתופעה של דלקת כרונית ברמה נמוכה שהולכת ומתגברת עם השנים. שמה של התופעה - שילוב של Inflammation (דלקת) ו־Aging (הזדקנות) - מלמד על העובדה שהיא מאיצה את תהליך ההזדקנות הביולוגי. למעשה, על פי מאמר שפורסם בכתב העת היוקרתי Nature ב־2012, דלקת כרונית היא אחד המנגנונים המרכזיים של ההזדקנות, והיא נובעת מגירוי פיזיולוגי כרוני של מערכת החיסון המולדת על ידי מגוון גורמים, פנימיים וחיצוניים. ההשלכות ההרסניות של דלקת כרונית על הבריאות נחקרו רבות, וכוללות בין היתר פגיעה ביכולת הגוף שלנו להתמודד עם זיהומים וסיכון מוגבר לחלות במחלות כרוניות כמו מחלות אוטואימוניות, סרטן ומחלות לב וכלי דם.
מדובר בתופעה שכיחה שרבים באוכלוסיית המערב סובלים ממנה ושאינספור מחקרים מתמקדים בה, ואולם המחקר של ד"ר סניידר ועמיתיו מצביע על כך שלאנשים מסוימים יש נטייה מוגברת לסבול ממנה. הם מכנים את האנשים האלה Immuno Agers. דפוס ההזדקנות הזה, כך מצא המחקר, מתבטא בשינויים שחלו במהלך תקופת המחקר במולקולות של מערכת החיסון, ובפרט כאלה שמעורבות בתהליכים דלקתיים. "אנשים עם סממני הזדקנות אימונולוגיים צברו יותר סמני דלקת לאורך הזמן", מסביר פרופ' סניידר.
דפוס הזדקנות 2: המערכת המטבולית
התסמונת המטבולית והקשר שלה להזדקנות ולעלייה בסיכון למחלות לב וכלי דם נחקרו רבות בעשורים האחרונים, בעיקר לאור העובדה ששכיחות התופעה עולה דרמטית בעולם – הן במדינות המערב והן במדינות המתפתחות. התסמונת, שמכונה גם "סינדרום X", מוגדרת על ידי ארגון הבריאות העולמי כמצב פתוגני שמאופיין בצבר של גורמי סיכון, בהם השמנה בטנית, יתר לחץ דם, רמות גבוהות של טריגליצרידים ו־LDL, תנגודת לאינסולין, כבד שומני ויתר לחץ דם.
השילוב בין גורמים אלה מוביל לייצור מוגבר של רדיקלים חופשיים, שבתורו גורם נזק למיטוכונדריה – תחנת הכוח של התאים, ומפעיל תהליכים מזיקים התורמים משמעותית לתהליך ההזדקנות. בסקירה שיטתית של 87 מחקרים שפורסמה ב־2010 בכתב העת Journal of the American College of Cardiology בהשתתפות 951,083 נבדקים, נמצא שהתסמונת המטבולית מעלה פי 2.35 את הסיכון למחלות לב וכלי דם ופי 2.27 את הסיכון לשבץ, וכמו כן מעלה פי 2.4 את הסיכון לתמותה ממחלות לב וכלי דם, ופי 1.5 את הסיכון לתמותה באופן כללי.
למרות ששכיחות התופעה כבר מגיעה על פי מחקרים לכ־25% מהאוכלוסייה הבוגרת ואף עולה עם הגיל, המחקר של פרופ' סניידר ועמיתיו מצביע על כך שאצל חלק מהאנשים ההזדקנות המטבולית היא דפוס ההזדקנות העיקרי. אנשים אלה כונו במחקר Metabolic Agers. כשהחוקרים בחנו את הנתונים שעלו מהבדיקות הרבות שערכו, והשוו את הדפוסים בין המשתתפים שהייתה להם תנגודת לאינסולין ובין אלה שלא הייתה להם תנגודת לאינסולין, הם זיהו כמה מולקולות אופייניות שהיו משותפות לאלה שאצלם נמצאה התנגודת.
"המשמעות היא שאצל האנשים האלה חלו עם הזמן שינויים במסלולים המטבוליים, המובילים לכך שהם צוברים רמות גבוהות יותר של סוכר בדם, מה שמעיד שגופם מעבד את הגלוקוז בצורה יעילה פחות", מסביר פרופ' סניידר. יתרה מכך, רבות מהמולקולות האופייניות שזוהו אצל המשתתפים עם תנגודת לאינסולין הן כאלה שנמצאו גם במצבים דלקתיים, מה שמצביע לדברי החוקרים על כך שאנשים עם תנגודת לאינסולין נוטים יותר במקביל גם ללקות בדלקת כרונית לעומת אנשים שהתאים שלהם רגישים לאינסולין.
דפוס הזדקנות 3: הכליות
פגיעה ברקמת הכליה ובתפקודה היא בעיה שכיחה בגיל המבוגר. הירידה בתפקוד הכליות פוגעת במערכות רבות בגוף ומהווה גורם סיכון משמעותי למחלות לב וכלי דם. בנוסף, היא עלולה לגרום לרעילות תרופות המפונות דרך הכליות, וכתוצאה מכך להוביל לנזק כלייתי נוסף.
למרות שגורמי הסיכון למחלה כוללים בין היתר גורמים חיצוניים (כמו למשל עישון, נטילת תרופות שונות בעלות פוטנציאל טוקסי לכליות, ביצוע צנתור או הדמיה עם חומר ניגוד שעלול לגרום לפגיעה כלייתית או ניתוח מעקפים כליליים שעלול לגרום לסיבוכים ולפגיעה כלייתית), הרי שבמקביל מחלות כמו סוכרת ויתר לחץ דם עלולות אף הן להאיץ את הירידה בתפקוד הכליות עם ההזדקנות. ו
אולם מעבר לגורמי הסיכון האלה, המשותפים לכולנו, המחקר של פרופ' סניידר ועמיתיו מצא שישנם אנשים שמועדים יותר מאחרים ללקות בפגיעה כלייתית. הם מצאו שבאנשים אלה חלים עם הזמן שינויים מולקולריים במסלולים כלייתיים (נפרולוגיים), שהופכים אותם לפגיעים יותר לנזקים לרקמת הכליה ולתפקודה.
דפוס הזדקנות 4: הכבד
הדפוס הרביעי של ההזדקנות שנמצא במחקר הוא הזדקנות הכבד. מאחר שהכבד מתפקד כמעבדת הרעלים המרכזית של הגוף, לצד הכליות, אין זה מפתיע שעם השנים הוא מתחיל להיות פגיע יותר לנזקים. ואכן, כפי שמצביע מאמר שפורסם ב־2015 בכתב העת Current Opinion in Gastroenterology, תהליך ההזדקנות קשור בתוצאות שליליות יותר של מחלות כבד, כולל מחלת כבד לא אלכוהולי, מחלת כבד אלכוהולי והפטיטיס C, וכן עם השתלת כבד.
עם זאת, גם לגבי דפוס הזדקנות זה פרופ' סניידר ועמיתיו מצאו שישנם הבדלים בנטייה אליו, כאשר בקרב ה־Liver Agers חלים שינויים מולקולריים במסלולים הקשורים לתפקוד הכבד, שכתוצאה מהם הם עלולים להיות מועדים יותר למחלות כבד.
מיקס אנד מאץ': דפוסי הזדקנות משולבים או נוספים
בעוד שחלק מהמשתתפים במחקר התאימו באופן מושלם לדפוס הזדקנות אחד מסוים, הרי שחלקם התאימו בו זמנית לשתי קטגוריות, ואחרים לשלוש או אפילו לכל ארבעת האייג'־טייפים – מה שאומר שתהליך ההזדקנות היה אצלם פעיל ומהיר בכל ארבע מערכות הגוף: מערכת החיסון, המערכת המטבולית, הכליות והכבד.
כך לדוגמה, משתתף ZNED4XZ הוא Kidney Ager טיפוסי – כאשר עם הזמן חלו אצלו שינויים מולקולריים משמעותיים ומהירים יחסית במסלול הכלייתי, ואולם ביתר המסלולים השינויים שנמצאו היו מינוריים. לעומתו, אצל משתתף אחר, ZM7JY3G, נמצאו שינויים מולקולריים משמעותיים הן במסלול הכלייתי והן במסלול המטבולי, אך לא במערכת החיסון או בכבד. אצל משתתף ZO94RDZ נמצאו שינויים מולקולריים משמעותיים בכל ארבעת המסלולים.
"קרוב לוודאי של־75% מהאנשים יש שני מסלולים או יותר, ו־40% מהאוכלוסייה מזדקנים בכל המסלולים", אומר פרופ' סניידר. הנתון הזה נשמע מדאיג, אבל לא פחות מדאיגה ממנו היא מסקנת החוקרים שארבעה דפוסי ההזדקנות שזוהו במחקר שלהם אינם היחידים. "לדוגמה, אצל אחד מהמשתתפים במחקר שלנו נמצא שמסלולי הזדקנות לבביים היו פעילים במיוחד, כך שהוא Cardio Ager", אומר פרופ' סניידר. "אנחנו זיהינו רק (משתתף) אחד כזה ולכן לא תיארנו זאת כדפוס כללי, אבל ככל שננתח יותר אנשים, אנחנו מצפים לראות עוד הרבה דפוסים".
הבשורה המעודדת היא שהגילוי הזה יכול אולי לעזור לפתח התערבויות יעילות ומותאמות אישית שיעזרו בעתיד לשנות כמה מתהליכי ההזדקנות או לעכב אותם. "אם אדם מסוים יידע שהוא מזדקן בדרך מסוימת, הוא יוכל להיבדק באותם תחומים ולנקוט צעדי מניעה ספציפיים באופן פעיל", מסביר פרופ' סניידר. "לדוגמה, האדם שאצלו הלב הוא זה שמזדקן מהר יותר יעשה בדיקות לב ויתמקד בשיפור בריאות הלב, לעומתו זה שמערכת החיסון שלו היא זו שמזדקנת בקצב המהיר ביותר יוכל ליטול תוספי תזונה נוגדי חמצון, כמו ג'ינג'ר או כורכומין, ואילו אדם שהמערכת המטבולית שלו מזדקנת מהר יותר יוכל לבצע שינויים בתזונה שלו".
מעיין הנעורים: 17 צעדים מוכחים מחקרית לחיים צעירים וארוכים
