"שני דברים הם אינסופיים: היקום והאהבה של הקרדיולוגים לאספירין ... אבל אני לא בטוח לגבי הראשון". את המשפט הזה כתב ד"ר דיוויד קפודנו, סגן העורך של כתב העת הרפואי לקרדיולוגיה EuroIntervention במאמר מערכת שפרסם לפני כמה חודשים. כותרת המאמר הייתה: "אספירין - לאן?".
השאלה הזאת מעסיקה כבר כמה שנים טובות לא רק את הקרדיולוגים, שכמו שאמר ד"ר קפודנו, מאוהבים באספירין, אלא גם רופאים וחוקרים רבים. למעשה, סוגיית מתן האספירין למניעת מחלות לב, כלי דם וסרטן היא אחת הסוגיות הלוהטות והשנויות ביותר במחלוקת במחקר הרפואי בשנים האחרונות – עובדה שהיא מפתיעה ביותר כשלעצמה, שכן היה אפשר לחשוב שאחרי עשורים שבהם התרופה הזאת נמצאת בשימוש כה נפוץ, התשובה כבר תהיה ברורה, אבל מתברר שבמה שנוגע לאספירין אין רגע דל. דומה שלא חולף חודש בלי שהתרופה הזאת תייצר כותרות חדשות.
שיא הבאזז הזה מתרחש בשנתיים האחרונות, שבמהלכן נראה שהראיות המחקריות המצטברות והולכות סוגרות את הגולל על הנחת העבודה שעליה התבססו במשך שנים הקרדיולוגים כשהמליצו באופן גורף על נטילה יומית של אספירין. למעשה, מתברר שלא זו בלבד שהתרופה, שנחשבה לתרופת הפלא של המאה ה־20, אינה מפחיתה משמעותית את הסיכון להתקפי לב ולשבץ באנשים בריאים, אלא שהסיכונים שלה בקרב אנשים בריאים עולים על התועלת שבנטילתה.
אז מה יש בתרופה הזאת שהצליח להפוך אותה לסיפור הצלחה כה גדול, עד כי העיתונאי הבריטי דיארמויד ג'פריס, מחבר הספר "אספירין: הסיפור המופלא של תרופת פלא", הכתיר אותה כ"מוצר המסחרי המצליח ביותר בכל הזמנים", ומה מצאו המחקרים האחרונים שגרמו למהפך ביחס של הקהילה הרפואית אליה?
מרשם על חרס
האספירין משתייך למשפחת התרופות נוגדות הדלקת שאינן סטרואידים (NSAID's), ולמעשה זהו האבטיפוס של משפחה זו. הוא מבוסס על חומצה אצטילסליצילית, שמתערבת במנגנונים שונים הקשורים ביצירת דלקת ובקרישיות הדם. האספירין מעכב שני אנזימים: הראשון נקרא Cox-1 והוא אחראי לייצור הפרוסטגלנדינים שמווסתים את ייצור המוצין - הריר שמגן על דופן הקיבה. האנזים השני, Cox-2, מייצר את הפרוסטגלנדינים שמווסתים את חום הגוף, תחושת כאב ודלקת.
רשימת ההתוויות של התרופה, שעם השנים הלכה ותפחה, ארוכה מאוד - החל בהקלה על כאב והורדת חום, הקלה על תסמיני דלקות מפרקים ולמעשה טיפול בדלקת במגוון התוויות קליניות, וכלה במניעת התקפי לב ושבץ. אך ככל שהרשימה התארכה, כך הלכו והתבררו גם תופעות הלוואי שלה. המרכזיות שבהן הן נטייה מוגברת לדימומים שעלולים אף להיות מסכני חיים ונובעים מפעילותו לעיכוב הצמתת טסיות הדם ולמניעת קרישה ("דילול דם"), וגירוי של הקיבה עד כדי יצירת כיבים ודימום כתוצאה מעיכוב האנזים COX-1, שכאמור אחראי על ייצור הריר שמגן על הקיבה.
בראייה היסטורית, לאספירין יש מקום של כבוד לא רק בשל ההצלחה המסחרית שזכה לה, אלא גם משום שזו התרופה הראשונה שסונתזה במעבדה, ב־1897. עד אז היו כל התרופות מבוססות על חומרים שנמצאו בטבע. ייצור האספירין סימן אפוא את תחילת עידן הכימיה התרופתית והפרמקולוגיה המודרניות ושל תעשיית התרופות. אבל הרבה לפני שהפך לתרופת פלא פופולרית, נולד האספירין מעץ הערבה. בלטינית שמו של עץ הערבה הוא סליקס אלבה – וזהו מקור שמה של החומצה הסליצילית, החומר שהאספירין הסינתטי מבוסס על נגזרת שלה.
ביוון, ברומא ובמצרים העתיקות השתמשו במיצוי קליפת עץ הערבה כדי לשכך כאבים ולהוריד חום. בחפירות בארם נהריים נתגלו כלי חרס מהמאה השלישית לפני הספירה, ועליהם מרשמים שתיארו תרופות המופקות מערבה לריפוי כאבי ראש. בשנת 400 לפני הספירה המליץ הרופא היווני היפוקרטס, אבי הרפואה, על לעיסת עלי צמח הערבה ליולדות כדי להקל על צירי לידה.
מאוחר הרבה יותר, באנגליה של המאה ה־18, שימש המיצוי מקליפת עץ הערבה להקל על תסמיני מלריה. באמצע המאה ה־18 כבר היה המיצוי של קליפת הערבה מוכר היטב כטיפול להורדת חום ולהקלה על כאבים ודלקת. ב־1853 הצליח הכימאי הצרפתי שרל גרהרדט לסנתז חומצה אצטילסליצילית – נגזרת של חומצה סליצילית – ששימרה את הסגולות הרפואיות של החומר וביטלה את רוב תופעות הלוואי. אלא שחומר זה היה בלתי יציב ולא טהור מספיק.
ההצלחה לסנתז בצורה תעשייתית את החומר הגיעה רק בסוף המאה ה־19. זכויות היוצרים עליה שייכות לחברת באייר הגרמנית, שגם רשמה עליה פטנט, אף כי עד היום התשובה לשאלה מי היה האיש שאחראי לפטנט שנויה במחלוקת. מאז 1899 החלה באייר למכור בכל העולם את התרופה החדשה, שאותה כינתה "אספירין", וב־1915 אושר האספירין לשיווק גם ללא מרשם רופא.
כתוצאה מכך במחצית הראשונה של המאה ה־20 הפופולריות של התרופה להורדת חום ולשיכוך כאבים ודלקת הלכה וצמחה, ועמה תחרות עזה בין מותגים ומוצרי אספירין שונים, שצצו כפטריות אחרי הגשם. לצערן של היצרניות, באמצע שנות ה־50 קמו לאספירין מתחרות בדמות הפרצטמול שפותח ב־1956 והאיבופרופן שפותח ב־1962, ומכירות התרופה צנחו.
אבל האספירין הוכיח שכמו עוף החול, הוא יודע לקום לתחייה ולהמציא את עצמו מחדש. ביוני 1971 פורסם בכתב העת Nature מאמר מכונן שתיאר את מנגנון הפעולה של התרופה למניעת דלקת ולעיכוב היווצרות קרישי דם. מאחר שתהליכי דלקת והתפתחות קרישי דם על פני הרובד הטרשתי בכלי הדם הם הגורמים העיקריים להתפתחות מחלות חריפות בלב ובכלי דם, הוביל הגילוי הזה לשימוש חדש בתרופה הישנה – למניעת אירועי לב או שבץ מוחי באנשים שהייתה להם היסטוריה של מחלות לב, כלי דם או שבץ. ואכן, השפעתו המיטיבה של האספירין למניעת תחלואת לב וכלי דם באוכלוסייה זו הוכחה באינספור מחקרים.
הצעד הבא היה להרחיב את ההמלצה ולהמליץ על השימוש בתרופה לא רק עבור חולי לב או שבץ, אלא גם עבור אנשים בריאים, מגיל 50 ולעתים אף מוקדם יותר, כאמצעי למניעת מחלות לב וכלי דם. העבודה הראשונה שסיפקה את הגושפנקה לכך התפרסמה כבר ב־1988 בכתב העת New England Journal of Medicine. זה היה דו"ח ממחקר שנקרא "מחקר בריאות הרופאים". מחקר אקראי ומבוקר זה כלל 22,071 רופאים, כולם גברים בריאים בני 40־84. חלק מהמשתתפים נטלו אחת ליומיים 325 מיליגרם אספירין, חלקם נטלו במקומו 50 מיליגרם בטא קרוטן, וחלקם נטלו פלצבו. לאחר חמש שנות מעקב הופסק המחקר מוקדם מהצפוי, כשבצעד חריג המליצה הוועדה העצמאית שניטרה את הנתונים פה אחד להפסיק את החלוקה האקראית של אספירין ופלצבו ולתת לכל המשתתפים אספירין.
המלצה זו התבססה על האפקט הסטטיסטי שעלה מהנתונים – הפחתה של 44% בסיכון להתקף לב ראשון בקרב משתמשי האספירין. לאור הנתונים האלה המליצה הוועדה המייעצת ל־FDA (מינהל המזון והתרופות האמריקאי) בנושא תרופות לב־כליות לאשר התוויה של האספירין להפחתת הסיכון להתקף לב ראשון. ואולם, לאור ממצאים סותרים שעלו ממחקר רופאים מקביל שנערך בבריטניה ופורסם באותה שנה בכתב העת BMJ, החליט ה־FDA שלא לקבל את ההמלצה. עשר שנים מאוחר יותר, ב־1998, שינה ה־FDA את החלטתו, לאחר ששני מחקרים נוספים הראו אף הם שנטילה יומית של אספירין מפחיתה את הסיכון להתקף לב ראשון ולאירועי לב וכלי דם אחרים.
לא תרופת פלא
ההמלצה הגורפת לתת אספירין למניעה ראשונית לכל האנשים מגיל 50 הייתה בתוקף עד 2009, אלא שאז חלה תפנית חדה בעלילה, כשמחקרים חדשים, שפורסמו באותה שנה בכתבי עת רפואיים יוקרתיים ובכנסים מדעיים, החלו להצביע על כך שבאנשים בריאים מתן אספירין עלול לגרום יותר נזק מתועלת. מחקרים אלה הראו שלא זו בלבד שבקרב אנשים בריאים, ללא עבר של מחלות לב וכלי דם, יעילות התרופה למניעת התקפי לב ושבץ מוחי נמוכה בהרבה ממה שסברו בעבר, אלא שתופעות הלוואי שלה – דימומים מסכני חיים במערכת העיכול ובמוח – משמעותיות יותר ממה שהוערך עד אז.
על פי סקירת מחקרים שפורסמה בכנס של החברה האירופית לקרדיולוגיה ב־2009, הטיפול באספירין מגביר את שיעור הדמם המשמעותי ממערכת העיכול בכ־0.03% לשנה, ואת שיעור הדמם המוחי בסביבות 0.01% לשנה – כלומר מתוך עשרת אלפים משתמשים, שלושה עלולים ללקות בדמם משמעותי ממערכת העיכול, ואחד עלול ללקות בדמם מוחי בכל שנה. הסיכון לתופעה זו קיים בכל גיל, אך גבוה במיוחד בקרב בני 80 ומעלה, בעיקר גברים, מעשנים ואנשים הלוקים בסוכרת וביתר לחץ דם. מאמר נוסף שפורסם אף הוא ב־2009 בכתב העת Annals of Internal Medicine, מצא שבקרב נשים הסיכון גבוה אף יותר. בגיל 60 ומעלה – בערך אחת מכל אלף מטופלות בשנה, בגיל 70 ומעלה – שתיים מכל אלף בשנה לערך, ובגיל 80 ומעלה – שלוש מכל אלף בשנה לערך.
הממצאים האלה הובילו איגודים קרדיולוגיים בעולם, וגם בישראל, לגבש המלצות חדשות, שלפיהן אין להמליץ עוד על מתן אספירין לכלל האוכלוסייה הבוגרת באופן גורף, אלא יש צורך לאמוד פרטנית את הסיכון הספציפי של כל מטופל לאירוע לב, כלי דם או שבץ, ומנגד – את הסיכון לדמם. ואולם למרות הראיות הבעייתיות דומה שההתלהבות מהתרופה לא פגה, ומדענים החלו לבשל שימוש נוסף לאספירין – הפעם למניעת סרטן. ואכן, מחקרים חדשים שפורסמו בשנים האחרונות הצביעו על כך שבזכות ההשפעה נוגדת הדלקת של האספירין, עשוי להיות לה, כמו גם לתרופות נוספות מקבוצת ה־NSAID's, הגנה מפני מחלות סרטן שונות, כולל סרטן המעי, סרטן הערמונית, סרטן הריאות וסרטן השד.
במקביל, למרות שינוי ההמלצות, מתברר שמאחורי הקלעים הוויכוח על שאלת היעילות/סיכון של מתן התרופה כטיפול מונע להתקפי לב ולשבץ גם לאוכלוסייה הבריאה עדיין לא יושב, וכמה מחקרי מעקב רחבי היקף וגם סקירות מחקרים שיטתיות גדולות יצאו לדרך. אלא שאם הקרדיולוגים והיצרניות קיוו שמחקרים אלה יהפכו בחזרה את הקערה, הממצאים החדשים, שהתפרסמו בשנתיים האחרונות ביוקרתיים שבין כתבי העת, שפכו מים קרים על הציפיות האלה.
הראשון שבהם היה מחקר שפורסם ב־2018 בכתב העת Lancet. במחקר, שנערך על ידי חוקרים מבוסטון במרכזים בשבע מדינות, השתתפו 12,546 גברים בני 55 ומעלה ונשים בנות 60 ומעלה שהיו בסיכון בינוני ללקות בהתקף לב או בשבץ מוחי. המשתתפים חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות, כשהאחת קיבלה מינון יומי של 100 מיליגרם אספירין ביום, ואילו הקבוצה השנייה קיבלה פלצבו. לאחר חמש שנות מעקב מצאו החוקרים שנטילת האספירין לא הקטינה את הסיכון של המשתתפים ללקות בהתקפי לב או בשבץ מוחי, וגם לא את הסיכון לתמותה מהם. מנגד, נמצאה בקרב המשתתפים שנטלו אספירין עלייה בשיעור הדימומים במערכת העיכול, כשאחוז הסובלים מדימומים אלה אמנם היה קטן – כ־1% מנוטלי האספירין, אך כפול משל אלה שנטלו פלצבו. בנוסף, נמצא שבניגוד למחקרים הקודמים, לאספירין אין השפעה מגינה משמעותית מפני סרטן המעי וסרטן הערמונית.
המחקר השני פורסם באוקטובר 2018 בכתב העת New England Journal of Medicine, וכלל 15,480 משתתפים שכולם היו חולי סוכרת, ללא מחלת לב מאובחנת בעת הכניסה למחקר. הפעם האספירין הפחית את הסיכון לאירועי לב וכלי דם חמורים ב־12% לאורך תקופת מעקב ממוצעת של 7.4 שנים, אך תג המחיר של הפחתה קטנה זו היה עלייה של 29% בסיכון לדימומים משמעותיים. נוסף על כך, לא נמצא הבדל מובהק בין הקבוצה שנטלה אספירין ובין קבוצת הפלצבו בשיעורי היארעות סרטני מערכת העיכול או כל סוגי הסרטן (אם כי החוקרים הסבירו שתקופת המעקב לא הייתה ארוכה מספיק כדי להסיק על היעדר יעילות למטרה זו). במסקנותיהם כתבו החוקרים שהתועלת המוחלטת של התרופה נסתרה על ידי הסיכון לדימום.
המחקר השלישי כלל 19,114 מבוגרים בריאים בני 65 ומעלה מארצות הברית ומאוסטרליה, שמחציתם קיבלו כדור אספירין אחד ליום (100 מיליגרם), ואילו המחצית השנייה קיבלה פלצבו. גם המחקר הזה פורסם בגיליון אוקטובר 2018 של New England Journal of Medicine, רק שבשונה מהשניים הקודמים הוא זכה לא לפרסום אחד בכתב העת אלא ללא פחות משלושה סימולטנית – כיסוי בהחלט לא שגרתי עבור מחקר יחיד, מה שמצביע על חשיבותו הרבה. המטרה העיקרית של המחקר הייתה לבחון אם בקרב אנשים בריאים בני 65 ומעלה, נטילה יומית של אספירין עשויה להגביר את ההישרדות ללא דמנציה או נכות פיזית מתמשכת. לשם כך עקבו החוקרים אחר המשתתפים לאורך תקופה ממוצעת של 4.7 שנים, ואז הפסיקו את המחקר מוקדם מהמתוכנן, לאחר שהגיעו למסקנה שהמטרה העיקרית של המחקר לא הושגה – דהיינו, השימוש באספירין לא הפחית את שיעור ההישרדות ללא דמנציה או נכות פיזית מתמשכת.
יתר על כן, מתברר שלא זו בלבד שהאספירין לא הועיל להפחתת הסיכונים הבריאותיים, אלא שהשימוש בו הגדיל את הסיכון לדימומים משמעותיים ב־38% (3.8% בקבוצת האספירין, לעומת 2.8% בקבוצת הפלצבו). גם הסיכון לשבץ דימומי קטלני ולא קטלני היה גבוה מעט יותר בקבוצת האספירין לעומת קבוצת הפלצבו (0.5% לעומת 0.4%). בנוסף, במקום להוריד את הסיכון לתמותה, האספירין דווקא הגדיל מעט את הסיכון – כששיעור התמותה בקרב נוטלי האספירין עמד על 59% לעומת 52% בקבוצת הפלצבו.
אפקט חיובי קטן מאוד
אם לסכם בקצרה, שלושת המחקרים הצביעו על תמונה עקבית: נטילה יומית של אספירין במינון נמוך אינה מפחיתה את הסיכון של אנשים ללא היסטוריה של מחלות לב וכלי דם ללקות בהתקפי לב או בשבץ או את הסיכון לתמותה מהם, וספק אם היא מקטינה גם את הסיכון לדמנציה, לנכות מתמשכת או לסרטן. לעומת זאת, היא מגבירה את הסיכון לדימומים, שעלולים להיות מסכני חיים.
לאור הממצאים החוזרים האלה נערכו השנה שלוש סקירות שיטתיות שניתחו את הנתונים ממחקרי העבר ובחנו את היעילות והבטיחות של מתן אספירין לאנשים בריאים לצורך מניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם – כולל שלושת המחקרים האחרונים.
שלוש הסקירות פורסמו בכתבי עת יוקרתיים – JAMA, JAMA Neurology, ו־ Journal of the American College of Cardiology. כולן הגיעו לאותה מסקנה בדיוק: כשמדובר באנשים ללא היסטוריה של מחלות לב וכלי דם – גם אם במשפחתם יש מחלות כאלה, או שיש להם גורמי סיכון אחרים כמו סוכרת – אין תועלת בנטילה יומית של אספירין, ויתרה מכך, תג המחיר בדמות דימומים מבטל כל תועלת אפשרית.
"הממצאים מראים שהטיפול באספירין למניעה ראשונית איננו יעיל, וגם אם יש לו אפקט חיובי, הרי שהוא קטן מאוד, מה שאומר שצריך לטפל בהמון אנשים כדי למנוע מקרה אחד של אוטם", אומר פרופ' דורון זגר, מנהל המערך הקרדיולוגי במרכז הרפואי סורוקה ונשיא האיגוד הקרדיולוגי בארץ. "מנגד, משלמים על התועלת הקטנה הזאת בדימומים. כך לדוגמה, באחת הסקירות, שהתפרסמה בכתב העת Journal of the American College of Cardiology, נמצא שנטילה יומית של אספירין בקרב אנשים ללא היסטוריה של מחלות לב וכלי דם הפחיתה את הסיכון לאוטם שריר הלב ב־15%, אבל במספרים מוחלטים האפקט הוא למעשה קטן.
בזרוע הפלצבו, מספר האוטמים היה 1,930 מתוך 82 אלף נבדקים, דהיינו, 2.3% מהמשתתפים לקו באוטם. בזרוע שקיבלה אספירין מספר האוטמים היה 1,728 מתוך 83,500 נבדקים, כלומר 2% לקו באוטם. משמעות הממצא הזה היא שכדי למנוע אוטם אחד צריך לתת אספירין ל־333 אנשים ובמחיר לא מבוטל של עלייה בדימומים. לטפל ב־333 אנשים כדי למנוע אוטם אחד, כשמנגד יש עלייה בדימומים ואין שינוי בתמותה, זה לא הגיוני. לכן המסקנה היום היא שאין הצדקה לתת אספירין למניעה ראשונית".
הממצאים המצטברים האלה יישבו סוף־סוף את הוויכוח הממושך בקהילה הרפואית ביחס למתן אספירין למניעה ראשונית. ואולם לטענת פרופ' זגר, למרות הסתירה בין מה שמראים המחקרים האחרונים ובין ממצאי המחקרים משנות ה־80 וה־90 – ההמלצה המקורית לא הייתה שגויה. "קרוב לוודאי שההמלצה הזאת הייתה נכונה לזמנה", הוא מסביר, "אבל ב־20 השנים שחלפו מאז השתנו הרבה דברים, בהם בעיקר העובדה שהיכולת שלנו להפחית את הסיכון להתקף לב של מטופלים עם גורמי סיכון מוגברים עלתה באמצעות מתן תרופות להפחתת כולסטרול, וגם בזכות זאת שיותר אנשים עושים פעילות גופנית, ושיעורי העישון ירדו".
לאור המידע החדש, האיגוד האמריקאי לקרדיולוגיה חידד לאחרונה את המלצותיו וקבע שנטילת אספירין אינה מומלצת למניעה ראשונית. על פי ההודעה שפרסם האיגוד במרץ השנה, אין לרשום אספירין במינון נמוך של 75־100 מיליגרם לאנשים שאין להם מחלת לב או כלי דם. "על הרופאים להיזהר ברישום האספירין לאנשים שאינם בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם", נכתב בהנחיות. "חשוב יותר להמליץ למטופלים לשמור על אורח חיים בריא ועל הורדת כולסטרול והפחתת יתר לחץ דם מאשר על נטילת אספירין".
למי בכל זאת מומלץ ליטול אספירין?
"ההנחיות לא השתנו ביחס לאנשים שכבר יש להם מחלה ידועה בלב או בכלי הדם", מחדד פרופ' זגר. "חשוב להדגיש שאנשים אלה חייבים להמשיך בטיפול, ואין להפסיקו בשום אופן על דעת עצמם".
